NEJM新突破:基因编辑神器CRISPR或可逆转肥胖

时间:2015-08-26 10:53 点击:

肥胖症是二十一世纪人类健康面临的最大挑战之一,会引发心血管疾病、二型糖尿病、癌症等致命疾病。

MIT和哈佛医学院的研究团队发现了一个控制人体代谢的重要通路,操纵这一通路可以改变脂肪细胞的功能。这项研究发表在顶级医学期刊《新英格兰医学》上,为人们提供了一条预防和治愈肥胖的新途径。

“传统理论认为肥胖是食量与运动量失衡的结果,但这种观点忽视了遗传学因素对个体代谢的影响,”文章的通讯作者Manolis Kellis教授说。

发现新机制

FTO基因突变被认为是最强的肥胖风险因子,这一区域一直是科学家们研究的重点。不过迄今为止人们还不清楚FTO突变是如何导致肥胖的。

“不少研究试图将FTO与大脑回路关联起来,”文章第一作者Melina Claussnitzer说,“但我们发现这个区域主要在脂肪前体细胞起作用,这一途径是独立于大脑的。”FTO突变会在脂肪前体细胞中激活一个遗传学开关,进而启动两个远端基因IRX3和IRX5。

FTO与产热

研究显示,IRX3和IRX5是产热过程的主要控制子。产热过程是脂肪细胞消耗能量的一种方式,能被运动、节食或者低温触发。“我们发现的新通路控制白色脂肪的产热,能够影响人体的整个能量平衡,”Claussnitzer说。

研究人员指出,FTO区域的肥胖风险,取决于一个关键的核苷酸。当胸腺嘧啶(T)被胞嘧啶(C)取代时,IRX3和IRX5就会启动并关闭产热过程,导致脂质堆积和肥胖。当C转变为T的时候,IRX3和IRX5就会关闭,产热过程恢复正常,停止储存脂肪。

研究人员用CRISPR/Cas9系统对这个核苷酸进行编辑,成功转变了脂肪前体细胞的肥胖风险。“我们可以在此基础上通过基因组编辑改变个体的肥胖风险,”Kellis说。“操纵人体的代谢主开关将有望抵消环境、生活方式或遗传学因素带来的影响。”

初步胜利

目前研究人员已经在人类细胞和小鼠中,通过操纵上述新通路逆转了肥胖。研究表明,调控IRX3或IRX5的表达可以改变脂肪细胞的功能,从储存能量的白色脂肪变为燃烧能量的米色脂肪。抑制小鼠脂肪细胞里的IRX3会显著影响整体的能量平衡,减轻体重和减少脂肪,使小鼠完全抵抗高脂饮食。“这一通路为治疗肥胖症带来了新的希望,”Kellis说。

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